di Enrico Bucci
Una ricerca pubblicata da Cevaal, Kan, Fisher, Moso e colleghi su Nature Communications,
(https://www.nature.com/articles/s41467-025-60001-2) segna un punto di svolta nella lotta contro l’HIV, la cui infezione continua a essere una delle grandi sfide della medicina, perché il virus riesce a nascondersi all’interno di alcune cellule del nostro sistema immunitario – le cellule T CD4+ – rimanendo silente e inattaccabile per anni, anche quando le terapie riescono a bloccare del tutto la sua replicazione nel sangue.
Questo “nascondiglio” del virus è il motivo per cui, ancora oggi, chi è colpito da HIV deve assumere farmaci per tutta la vita: appena si interrompe la terapia, il virus esce dal suo rifugio e riprende l’infezione.
Il problema, insomma, non è più eliminare il virus quando è attivo, ma stanarlo dal suo stato dormiente. I ricercatori cercano da anni di trovare una strategia per “risvegliare” il virus all’interno di queste cellule nascoste, così che poi il sistema immunitario – o il virus stesso – possa eliminarle. È quello che si chiama approccio “shock and kill”, cioè, dare uno “scossone” al virus per farlo uscire allo scoperto e poi colpire le cellule infette.
Finora, i metodi a disposizione – basati su farmaci capaci di accendere vari processi all’interno delle cellule – si sono rivelati poco efficaci o troppo poco specifici: spesso risvegliano il virus solo in parte e, peggio ancora, scatenano una serie di effetti collaterali perché coinvolgono anche altri meccanismi delle cellule, provocando reazioni indesiderate.
Qui entra in scena il nuovo lavoro di Cevaal e colleghi.
La loro intuizione parte da una delle grandi innovazioni nate durante la pandemia di COVID-19: l’uso delle nanoparticelle lipidiche per trasportare molecole di RNA dentro le cellule.
Queste tecnologie hanno reso possibili i vaccini a mRNA, ma qui vengono riadattate per un altro scopo: far entrare una molecola specifica proprio nelle cellule T CD4+, quelle in cui l’HIV si nasconde. Non era affatto scontato che funzionasse: i precedenti tentativi, anche usando le stesse nanoparticelle impiegate nei primi farmaci a RNA, hanno fallito, perché queste cellule sono particolarmente resistenti e chiuse al mondo esterno, soprattutto quando sono dormienti.
La svolta è avvenuta quando i ricercatori hanno cambiato la composizione di queste nanoparticelle: invece di usare certi grassi già collaudati, hanno scelto SM-102 (lo stesso usato nei vaccini Moderna) e hanno sostituito il colesterolo con il β-sitosterolo, una sostanza presente in molti vegetali.
Questo piccolo cambiamento fa una differenza enorme: le nuove nanoparticelle (che chiamano “LNP X”) riescono a entrare in più del 75% delle cellule bersaglio, anche quando queste non sono attivate da segnali esterni, e senza danneggiarle. Un risultato mai visto prima.
Non solo.
I ricercatori hanno deciso di studiare perché questo sistema funzioni così bene, e hanno scoperto che ciò non è tanto dovuto a un migliore “sganciamento” della molecola trasportata nella cellula, ma al fatto che le nanoparticelle riescono ad attaccarsi meglio alla superficie delle cellule e, una volta dentro, la cellula è più efficiente nel “leggere” e “usare” il messaggio in esse contenute. In altre parole, ciò che fa la differenza è il contenitore, non il contenuto; il che, ovviamente, è di grande interesse, perché consente di estendere la tecnologia al trasporto a bersaglio di moltissime sostanze diverse.
A questo punto, i ricercatori hanno provato a sfruttare la nuova piattaforma per portare dentro le cellule un messaggero molto speciale: un mRNA che fa produrre la proteina Tat, cioè quella che il virus HIV usa per risvegliarsi e riprodursi. Il ragionamento è semplice: se si riesce a fare produrre Tat direttamente nella cellula, il virus dormiente viene risvegliato.
Nei test, sia su cellule “di laboratorio” sia su cellule T CD4+ prelevate da persone in terapia, la strategia ha funzionato: il virus si risveglia, la produzione di RNA virale aumenta fortemente, e – cosa importantissima – tutto questo succede senza “attivare” in modo anomalo la cellula e senza provocare danni evidenti. Un risultato che supera persino quello ottenuto con le sostanze usate finora come standard nei laboratori per risvegliare l’HIV.
Ma i ricercatori hanno fatto un passo in più. Hanno infatti utilizzato queste nanoparticelle per trasportare un intero sistema di ingegneria genetica (il cosiddetto CRISPRa, una versione modificata di CRISPR che serve non a tagliare il DNA, ma a far sì che un gene bersaglio sia letto e attivato).
Anche in questo caso, si è riusciti a far entrare il sistema completo dentro le cellule T non attivate, inducendo in modo specifico l’accensione del gene voluto. Quando si “punta” il sistema sul promotore di HIV, si ottiene una riattivazione selettiva del virus, ancora una volta senza effetti collaterali.
Certo, il problema non è ancora risolto del tutto: risvegliare il virus per renderlo visibile al sistema immune non basta, bisogna poi riuscire a eliminare definitivamente le cellule infette.
I test di laboratorio mostrano che, anche se la produzione di RNA virale cresce, il numero di cellule infette non diminuisce spontaneamente, probabilmente perché queste cellule hanno sviluppato vari meccanismi di sopravvivenza contro la morte cellulare indotta dalla stessa replicazione virale (che consentirebbe di eradicare l’infezione).
Ci vorranno dunque altri “ingredienti” nella ricetta, per esempio farmaci che rendano le cellule più sensibili alla morte o strategie che rafforzino il sistema immunitario.
Non abbiamo dunque ancora un progresso nella terapia; tuttavia, questa ricerca segna un punto fermo.
Per la prima volta, abbiamo uno strumento davvero efficace per portare un messaggio all’interno delle cellule più difficili da raggiungere e risvegliare il virus nascosto senza scatenare il caos nel sistema immunitario. È un salto tecnologico che apre la strada non solo per nuovi tentativi di cura definitiva dell’HIV, ma anche per moltissime altre terapie che richiedono di raggiungere cellule difficili o silenziose, come nei tumori o in altre malattie croniche.
Colpisce come la difficoltà tecnica di recapitare un messaggio salvavita in una cellula bersaglio sia oggi, grazie alla tecnologia dell’RNA e al lavoro di Cevaal e colleghi, vicina a essere superata, mentre resta ben più arduo far penetrare un messaggio razionale nelle teste degli oppositori delle terapie a RNA, novax di ogni risma e Kennedy in testa, ancora arroccati dietro slogan e pregiudizi mentre la scienza apre nuovi orizzonti reali.
